发表期刊：Nature Immunology
影响因子：277
发表时间：2025年5月21日
研究疾病：哮喘
样本类型：健康者、轻至重度哮喘患者（均接受抗炎治疗）、接受6个月Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）或安慰剂治疗的哮喘患者的支气管活检样本
样本数量：8例健康者和20例哮喘患者的支气管活检样本
技术应用：10x Xenium、GEOMx DSP
研究分组：健康与哮喘；安慰剂与Imatinib治疗比较

研究背景

研究组织内细胞的空间位置对于理解驻留细胞与炎症细胞之间的相互作用至关重要，进而揭示疾病驱动机制。尽管靶向2型炎症的单克隆抗体改善了哮喘的治疗，但仍有许多患者对治疗无响应。因此，有必要深入探讨浸润性炎症细胞与支气管壁驻留细胞的相互作用。传统研究缺乏足够的空间分辨率，本研究应用单细胞空间转录组学技术，旨在揭示健康与哮喘状态下气道壁的生态分布，并识别促炎细胞及其相互作用。

研究思路及结论

本研究利用Xenium（339基因Panel）和GeoMx（全转录组）单细胞空间转录组学平台，对8例健康供体和20例轻至重度哮喘患者的支气管活检样本进行了分析。研究发现，无论在健康样本还是哮喘样本中，均可观察到促炎性细胞生态系统，主要集中在上皮-上皮下区和黏膜腺区，其特征为高水平趋化因子和警报素表达，并且富含基底细胞（BC1、BC2）、杯状细胞和内皮细胞（EnC1、EnC2）。机制研究显示，EnC2细胞高表达非典型趋化因子受体ACKR1，提示其可能通过滞留趋化因子调节免疫细胞的迁移。

在药物干预实验中，Imatinib治疗抑制了大多数警报素和趋化因子的表达，并降低了肥大细胞和内皮细胞的促炎能力，从而减少了细胞聚集，并恢复了正常的空间排列。结合Drug2Cell工具和ChEMBL数据库的分析，发现某些药物（如tisotumabvedotin与caplacizumab）在特定细胞中具有较高的靶点表达，为未来个性化治疗提供了潜在靶点。

研究意义

通过创新的单细胞空间转录组学技术，本研究首次绘制了人类气道壁在健康与哮喘状态下的高分辨率空间图谱，揭示了基底细胞、内皮细胞及肥大细胞组成的促炎细胞生态系统及其在哮喘中的重塑机制。研究证实了空间位置对细胞功能表型的关键影响，发现哮喘中炎症细胞的聚集异常与药物抵抗相关。通过Imatinib（酪氨酸激酶抑制剂）治疗的验证，进一步表明靶向干预有可能重塑细胞的空间组织与炎症微环境。

此外，结合俄罗斯专享会294的空间药物-靶点分析为精准靶向治疗提供了新依据，将有助于更好理解慢性呼吸道疾病的病理机制及开发更有效的治疗策略。

百奥锐评

本研究主要集中于重度难治哮喘患者，样本来源可能因地域和治疗历史而有所不同，难以完全代表所有哮喘亚型的病理机制和治疗反应的多样性。部分细胞（如嗜酸性粒细胞）mRNA丰度较低以及现有细胞分割技术的局限可能导致关键免疫细胞在哮喘中的角色被忽略。未来研究需要扩展样本量，并结合多种技术手段，更全面地解析气道壁的细胞生态系统。

此外，未来研究可以探索气道其他区域（如平滑肌层）的细胞生态系统及其在哮喘中的作用，与临床数据和多组学分析结合，将有助于深入理解哮喘的病理机制，进而开发更有效的治疗策略。